Nick Morrell, MD Καθηγητής Καρδιοαναπνευστικής Ιατρικής University of Cambridge, Ηνωμένο Βασίλειο

Πριν από δέκα χρόνια γνωρίζαμε πολύ λίγα για τα βαθύτερα αίτια της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ). Γνωρίζαμε ότι ορισμένες προϋποθέσεις που συνδέονται με ΠΑΥ, όπως συγγενή καρδιοπάθεια ή νόσο του συνδετικού ιστού, αλλά η απουσία αυτών των συναφών όρων, η αιτία της ιδιοπαθούς ΠΑΥ παραμένει ένα μυστήριο.

Ήταν γνωστό εδώ και πολλά χρόνια ότι η σοβαρή PAH θα μπορούσε να συμβεί σε οικογένειες. Το μητρώο του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας στη δεκαετία του 1980 διαπιστώθηκε ότι περίπου το 10 τοις εκατό των ασθενών με ΠΑΥ έχουν τουλάχιστον ένα άλλο μέλος της οικογένειας που πλήττονται. Μελέτη της καταγωγές οικογένειας των ασθενών με ΠΑΥ διαπιστώθηκε ότι άνδρες και γυναίκες θα μπορούσε τόσο να επηρεαστούν και ότι η νόσος θα μπορούσε να παρακάμψετε γενιές.

Αυτό το τελευταίο αυτό εύρημα ήταν πολύ σημαντική. Αυτό σημαίνει ότι ένα μέλος της οικογένειας μπορεί να μεταφέρει το γονίδιο της νόσου χωρίς στην πραγματικότητα την ανάπτυξη ΠΑΥ και η ασθένεια θα μπορούσε στη συνέχεια εκδηλωθεί με τα παιδιά ή τα εγγόνια τους. Εάν ένας γονέας φέρει το γονίδιο της νόσου τότε οι πιθανότητες να περάσει το γονίδιο σε κάθε παιδί θα είναι 50:50. Επειδή το γονίδιο της νόσου δεν προκαλεί αναπόφευκτα ΠΑΥ, τον κίνδυνο ενός παιδιού ανάπτυξη ΠΑΥ, αν αυτός ή αυτή κληρονομεί το γονίδιο της νόσου είναι συνήθως λιγότερο από 50 τοις εκατό. Και αν ένα παιδί κληρονομήσει ένα φυσιολογικό αντίγραφο του γονιδίου τον κίνδυνο ανάπτυξης ΠΑΥ είναι η ίδια με τον υπόλοιπο πληθυσμό, με άλλα λόγια, περίπου ένα εκατομμύριο προς ένα.
Έτσι τι είναι αυτό το γονίδιο της νόσου;

Το 2000, δύο ομάδες των ερευνητών που προσδιορίζονται ανεξάρτητα μεταλλάξεις σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο σε οικογένειες με ΠΑΥ. Μια μετάλλαξη είναι ένα λάθος στο DNA του γενετικού κώδικα. Δεδομένου ότι ο γενετικός κώδικας χρησιμοποιείται για να κάνει μια ολόκληρη σειρά των πρωτεϊνών στο σώμα, αν συμβεί μια μετάλλαξη, η πρωτεΐνη μπορεί να μην λειτουργούν σωστά. Στο οικογενειακό ΠΑΥ, μεταλλάξεις εντοπίστηκαν στο γονίδιο υπεύθυνο για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται οστικής μορφογενετικής τύπο πρωτεΐνης 2 υποδοχέων, ή BMPR2 για συντομία.

Τουλάχιστον το 70 τοις εκατό των οικογενειών με ΠΑΥ έχουν αυτές τις μεταλλάξεις. Αυτό το σημαντικό υποδοχέα βρίσκεται συνήθως στην επιφάνεια των κυττάρων, που αποτελούν τους ιστούς και όργανα του σώματος. Όπως και άλλοι υποδοχείς μεταδίδει σήματα από το εξωτερικό προς το εσωτερικό των κυττάρων, έδωσε εντολή να χωρίζουν ή να πεθάνουν, ή αλλαγή από τον ένα τύπο κυττάρου στο άλλο. Όπως υποδηλώνει το όνομά του, BMPR2 ανήκει σε μια οικογένεια των υποδοχέων που είχαν αρχικά εντοπιστεί ότι παίζουν ρόλο στο σχηματισμό των οστών και των χόνδρων. Ωστόσο, τώρα ξέρουμε ότι BMPR2 και των σχετικών υποδοχέων έχουν ένα πολύ ευρύτερο ρόλο στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και το σχηματισμό πολλών οργάνων, συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς και των πνευμόνων. Το είδος των μεταλλάξεων που βρέθηκαν στο BMPR2 σε οικογένειες με ΠΑΥ οδηγεί σε μειωμένη λειτουργία της πρωτεΐνης.

Χωρίς τη δύναμη του γενετικές μελέτες, όπως αυτές θα έχουν χρόνια και χρόνια, ή ένα τυχερό ατύχημα, για να ανακαλύψει ότι BMPR2 συμμετείχε σε ΠΑΥ. Εδώ, ξαφνικά, μας παρουσίασε με το πιο σημαντικό κομμάτι του παζλ για την κατανόηση της αιτίας της οικογενούς ΠΑΥ. Πράγματι, έχουν προσδιοριστεί οι μεταλλάξεις στο BMPR2 στη σπάνια οικογενή μορφή της ΠΑΥ, μελέτες έχουν πλέον δείξει ότι η μη φυσιολογική λειτουργία BMPR2 είναι επίσης ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των άλλων μορφών των PAH, όπως για παράδειγμα στην ιδιοπαθή ΠΑΥ.
Τι μπορούμε να εξακολουθούμε να ελπίζουμε να μάθουμε από τη γενετική;

Είναι τώρα σχεδόν 10 χρόνια από την ανακάλυψη των μεταλλάξεων στο γονίδιο BMPR2 στην οικογενή ΠΑΥ. Έχουμε σημειώσει μεγάλη πρόοδο στην κατανόηση του τι συμβαίνει όταν το γονίδιο είναι μεταλλαγμένο BMPR2. Υπάρχουν ακόμα πολλά ερωτήματα να απαντήσει. Για παράδειγμα, γιατί μια μετάλλαξη σε ένα τόσο σημαντικό γονίδιο που προκαλεί μια ασθένεια που περιορίζεται στα αιμοφόρα αγγεία του πνεύμονα; Και είναι επιπλέον ενεργοποιεί ό, τι απαιτείται για να προκληθεί ΠΑΥ σε ένα άτομο που φέρει το μεταλλαγμένο BMPR2; Τελικά, γνωρίζοντας τις απαντήσεις στα ερωτήματα αυτά μπορεί να μας επιτρέψει να προλάβουν ή να θεραπεύσουν την ασθένεια.
Θα πρέπει να εξετάζει την πιθανότητα να δοκιμαστεί;

Πότε θα πρέπει οι ασθενείς ή οι συγγενείς εξετάζει την πιθανότητα να δοκιμαστεί για τη BMPR2 μετάλλαξη; Σε γενικές γραμμές αν έχετε οικογενειακό ιστορικό ΠΑΥ, δηλαδή αν υπάρχουν τουλάχιστον δύο μέλη της οικογένειάς σας με ΠΑΥ, είναι πολύ πιθανό ότι ένα BMPR2 μετάλλαξη είναι η αιτία. Προς το παρόν δεν έχουμε κανένα συγκεκριμένο τρόπο για την πρόληψη της νόσου σε κάποιον που φέρουν το γονίδιο της νόσου έτσι γνωρίζοντας ότι έχετε τη μετάλλαξη δεν θα μεταβάλει τις πιθανότητες ανάπτυξής της. Την ίδια στιγμή, αν δεν έχετε πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων και που διαπιστώνεται ότι δεν έχουν μια μετάλλαξη, αυτό μπορεί να είναι καθησυχαστικό. Αν διαπιστωθεί ότι έχουν BMPR2 μετάλλαξη, αυτό μπορεί να έχει συνέπειες για την ασφάλιση ζωής και, φυσικά, για τα παιδιά σας. Το αν πρέπει ή όχι να κάνουν εξετάσεις και τι να κάνει με αυτές τις πληροφορίες είναι ένα σύνθετο πεδίο, που ποικίλλει ανάλογα με τις ατομικές περιπτώσεις. Πνευμονική υπέρταση, ο γιατρός σας μπορεί να είναι σε θέση να δώσει περαιτέρω συμβουλές σχετικά με αυτό και θα ήταν πιθανόν να συστήσει μιλώντας με μια κλινική γενετιστής να συζητηθούν οι επιπτώσεις των γενετικών δοκιμών.